原发性肝癌是常见的恶性肿瘤类型之一，主要包括肝细胞癌、肝内胆管癌和混合型等不同病理类型。目前，针对原发性肝癌的治疗，除了传统的化疗和手术，还通过新型治疗药物例如免疫、靶向药物等，为肝癌患者争取更多生存获益，为我国肝癌患者带来更多希望。本期为读者分享一例以肝细胞癌为主的混合型肝癌患者，术后发生多发肺转移后，通过免疫治疗取得良好生存获益。（病例点评专家：林杰教授；病例分享专家：于贵林副主任医师） 林杰 教授 辽宁省肿瘤医院 医学博士、 医学博士后 国际血管联盟中国分部肿瘤相关血管重建专家委员会副主任委员 中国抗癌协会机器人与微创专业委员会委员 中国医药教育协会肝胆胰专业委员会委员 中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会常务委员 中国微循环学会周围血管疾病专业委员会门脉高压学组常务委员 辽宁省外科学会血管外科专业委员会副主任委员 辽宁省抗癌协会胆道肿瘤专业委员会候任主任委员 辽宁省抗癌协会肝癌专业委员会委员 中国医促会神经内分泌肿瘤专业委员会辽宁分会副主任委员 辽宁省医学会医疗鉴定专家库成员 沈阳医学会医疗事故技术鉴定专家库成员 于贵林 副主任医师 辽宁省肿瘤医院 副主任医师，医学博士，带组主任 中国微循环学会肝脏微循环专业委员会委员 中国抗癌协会肿瘤胰腺病学专业委员会筹备期委员 中国老年学和老年医学学会转化医学分会委员 辽宁省医学会创伤学分会委员 辽宁医学杂志编辑 一般资料：患者女性，65岁，于2020年4月入院。 主诉：上腹部饱胀不适伴后背部疼痛3个月，发现肝占位4日。 既往丙肝病史；个人史/家族史：无特殊。 实验室检查：AFP：>60500 ng/ml，CA19-9：294.9 U/ml，CA12-5：193 U/ml，丙肝RNA：2.92x102 IU/ml。 影像学检查： 上腹部增强MRI：肝脏右叶见稍长T2混杂信号肿物，范围约84 mm*72 mm*63 mm，边界清晰，强化不均，肝右叶呈高灌注状态，肝右叶肝内胆管扩张。肝右叶被膜下见稍长T2信号结节，长径约12 mm，边缘强化。胆囊不大，胆囊壁不厚。胰腺形态可，脾不大。双肾大小及形态未见确切异常。腹膜后未见确切肿大淋巴结影。腹腔积液。脊柱多发异常强化，增强后强化不明显（如图1所示）。 图1 治疗基线上腹部MRI MRI显示肝右叶占位，考虑恶性，原发肝癌可能大（倾向胆管型肝癌），合并肝右叶肝内胆管扩张。 诊断：肝恶性肿瘤，混合型肝癌可能性大（Child-Pugh A级），IIIa期。 治疗经过 第一阶段：手术治疗 治疗方案：根据术前影像学资料及病史、肿瘤系列情况，考虑肝恶性肿瘤，混合型肝癌可能性大，无肝内转移及其它脏器组织转移，患者症状体征逐渐加重，术前评估无手术禁忌，遂行手术治疗。术式：Glison蒂横断式右半肝切除术（术中情况见图2）。 术后病理结果： 镜下所见∶右半肝∶见瘤组织，瘤细胞由不规则腺管及弥漫分布的圆形、卵圆形或短梭开细胞组成，细胞核大深染，异型显著，局部坏死，浸润性生长。 病理诊断∶（右半肝）恶性肿瘤，结合免疫组化结果，支持混有胆管癌的间质上皮型肝母细胞瘤（成分包含∶ 肝细胞性肝癌、胆管细胞癌、伴有异源性软骨成分的横纹肌肉瘤）;周边肝组织呈G1S3改变。MVI分级∶N1。 免疫组化∶ CK部分（+），Vim（-），AFP（+），CD10 局部（+），CD34 血管（+），GFC3局部（+），Hep-1 局灶（+），CEA 局部（+），CK19 局部（+），CK7局部（+）， CDX-Z（-），Villin 局部（+），P53/ target=_blank class=infotextkey>P53（+），Ki-67 60%（+），CA199 弱（+）. Beta-catenin 膜（+），WT-1 局部（+），CD56 （+），CgA（+），Syn 灶（+）， Desmin 部分（+），SMA 局部（+），CD68 局部（+），CK20 局部（+），Myogenin周部（+），HyoD1 局部（+），OCT-4（-），SALL-4（-），CD117（-），PLAP（-）， CD0 （-）。 术后1个半月影像学复查： 胸部CT（图3）示，双侧胸腔积液，双肺内可见模糊斑片影，双肺多发结节影，较大约13mm。右肺内可见一囊状透光区。纵隔居中，多发小淋巴结。 图3 术后一个半月复查胸部CT表现 与术前（2020年4月1日，图4）对比∶胸腔积液基本吸收；双肺新发结节，疑转移；余未见明显变化。 图4 术前胸部CT表现 MDT会诊讨论： 参与科室：普通外科、影像科、介入科、肿瘤内科、病理科。 综合会诊意见：考虑患者是以肝细胞癌为主的混合型肝癌，双肺多发转移，应以全身综合治疗为主，肝脏局部可补充TACE治疗，治疗方案可考虑行免疫联合靶向治疗。 第二阶段：全身治疗（免疫+靶向） 治疗方案：根据MDT会诊意见，给予患者免疫+靶向联合治疗方案，用药方案：替雷利珠单抗（200 mg，d1，21天周期）+仑伐替尼（8 mg，1次/日），第二周期于免疫治疗后行TACE治疗。该患者口服一周仑伐替尼后，因药物反应大无法耐受，给予停药，后仅行单药替雷利珠单抗治疗。 疗效评价：患者治疗2周期后、 4周期后和6周期后分别进行了胸部CT影像学评估（图5-7）并于6周期后复查了肝脏MRI（图8），结果显示，经过6周期单免治疗，肺内病灶一处进展，其他病灶几乎消失，肝内无肿瘤复发。疗效评价为：除右肺一处病灶外，其他病灶已达临床完全缓解（cCR）。 图5 治疗2周期后胸部CT表现 图6 治疗4周期后胸部CT表现 图7 治疗6周期后胸部CT表现 图8 治疗6周期后肝脏MRI表现 MDT会诊讨论： 参与科室：普通外科，影像科，介入科，胸外科，肿瘤内科。 综合会诊意见：考虑患者肝恶性肿瘤肺多发转移，经单免治疗后，除右肺一处病灶外，其他病灶已达cCR，肝内无复发及转移，下一步可考虑局部治疗；同时，患者肿瘤成分复杂，局部治疗前可考虑穿刺取病理，明确该病灶病理情况，治疗方式可选择射频消融或肺局部切除。局部治疗后可继续单免治疗，如身体允许，可考虑继续尝试联合索拉非尼或仑伐替尼一线靶向治疗。 第三阶段：穿刺病理+局部治疗 穿刺病理结果：（肺穿刺）恶性，结合病史及免疫组化考虑转移性肉瘤。免疫组化：CK 少数细胞弱+，LCA（-），Vim（+），TTF1（-），CD56（+），Syn（-），CgA（-）， Ki-67（80% +），P63（-），Desmin（+），AFP 部分细胞（+），GPC3少数细胞（+），CK7（-）， CK19（-），MyoD1（+），MLH1（+），HSH2（+），HSH6（+），PMS2（+）。 局部治疗方案：肺转移灶消融术。消融术前、术后以及术后3个月的胸部CT见图9。 图9 消融术前、术后及术后3个月的胸部CT表现 患者射频消融术后继续应用单药PD-1治疗4周期。 2021年8月，患者因肺转移进展死亡，总生存期为16个月。 病例总结 本例患者为一例老年女性，因“上腹部饱胀不适伴后背部疼痛3个月，发现肝占位4日”就诊入院，结合各项影像学检查、实验室检查结果等，诊断为肝恶性肿瘤，混合型肝癌可能性大，IIIa期。经MDT多学科讨论后，考虑首先给予手术治疗，但术后1个半月复查发现肺部多发转移，于是给予患者免疫（替雷利珠单抗）联合靶向（仑伐替尼）治疗的方案，但由于靶向药物不良反应较大停用。治疗6周期后，除了一处肺部病灶增大，其他病灶疗效评价为cCR。对于增大的肺部病灶进行了穿刺活检，病理结果显示为转移性肉瘤，可见病灶病理成分复杂，后续给予局部消融治疗，并继续免疫治疗单药4周期。 专家点评 肝癌是我国常见的恶性肿瘤类型，具有较高的发病率及死亡率，并呈逐步上升的趋势，我国最新癌症报告的数据中显示，肝癌位居新发癌症人数的第四位，而对于导致癌症死亡的比例更是高居第二位，约占癌症总死亡人数的14%。素有“癌王”之称的肝癌恶性程度高，且早期症状隐匿，这使得我国很多患者确诊时就已进入中晚期，患者预后较差[1-2]。 本例患者是以肝细胞癌为主的混合型肝癌，病理成分复杂，其中还伴有胆管细胞癌（ICC）等组成部分，这一类型是发病率仅次于肝细胞癌的肝脏原发恶性肿瘤，约占肝脏原发恶性肿瘤的10%~15%，发病率同样呈逐年上升趋势[3]。正是这样的情况，更加导致患者病情进展迅速，预后不佳，导致术后仅1个多月就出现多发肺转移。 外科手术依然是根治性治疗肝癌最为有效的手段，但仅约1/3的患者有手术治疗的机会，既往患者即使接受了全身性治疗，中位生存也仅能达到1年左右。近年来，随着外科手术方式和技术的不断革新，我国肝癌患者生存预后获得改善，但术后较高的复发转移情况仍然严重威胁患者生存[4]。 近年来，免疫治疗、靶向治疗等新型治疗药物的发展不断为肝癌治疗刷新成绩，为肝癌患者带来更多生存希望。其中，替雷利珠单抗是我国自主研发的PD-1抑制剂，其已在多种实体瘤中展现了值得肯定的疗效优势。Fc段的结构优化令其疗效和安全性更具优势[5-6]。在一项全球多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期临床试验RATIONALE 208研究中，数据充分证实了替雷利珠单抗在二线及以上治疗的不可切除肝细胞癌患者中的优异结果，带来持久的临床疗效和生存获益[7]。基于以上的研究循证结果，2021年6月22日，替雷利珠单抗正式获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于至少经过一种全身治疗的肝细胞癌的治疗，为我国晚期HCC患者带来了新的治疗选择。 目前，针对肝细胞癌的治疗不再局限于传统方法，PD-1抑制剂联合TKI在不可切除肝细胞癌中显示了良好的协同增效作用，通过这样的强强联合模式，联合治疗方案已成为权威指南推荐的中晚期肝癌一线标准治疗选择[8-11]。 本期分享的这一病例，也显示出替雷利珠单抗联合靶向药物在患者一线治疗中发挥的作用，在短短一个多月就出现远处转移的情况下，给予免疫+靶向的策略，而在靶向药物出现不良反应无法耐受的情况下，单药替雷利珠单抗治疗了6个周期，有效控制多发转移病灶的进展，为患者争取了明显的生存获益，6周期治疗后绝大多数病灶均已消失，达临床CR，不过有一处病灶发生进展，行病理穿刺后进行了消融的局部治疗，随后继续4个周期单药替雷利珠单抗治疗，又继续为患者争取更多获益。 遗憾的是，病理穿刺显示患者之后因肺转移治疗无效的病灶类型为转移性肉瘤，可能也是导致患者疾病进一步进展而死亡的主要因素。后续可思考对该类患者是否可做全基因检测，从而筛选对免疫治疗更为有效的人群，从而让患者更好地从免疫治疗等全身治疗方案中获益。 参考文献： 1. Zhou M, Wang H, Zeng X, et al. Mortality, morbidity, and risk factors in China and its provinces, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 [published cORRection appears in Lancet. 2020 Jul 4;396(10243):26]. Lancet. 2019;394(10204):1145-1158. 2. Rongshou Zheng,et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016. Journal of the NationalCancer Center, 2022, 2(1):1-9. 3. Piera Zaccari, et al.Common features between neoplastic and preneoplastic lesions of the biliary tract and the pancreas[J].2019,25(31):4343-4359. 4. 原发性肝癌诊疗指南2022版. 5. Dahan R, et al. Cancer Cell. 2015;28(3):285-95. 6. Zhang T, et al. Cancer Immunol Immunother. 2018;67(7):1079-1090. 7. Lee A，Keam SJ. Tislelizumab：first approval［J］. Drugs，2020，80（6）：617-624. 8. Chen DS, et al. Immunity. 2013;39(1):1-10. 9. Huang et al., PNAS 2012 Jain，Cancer Cell 2014. 10. Jain RK.Cancer Cell. 2014,10;26(5):605-22. 11. Chen Y, Duda DG. Oncoimmunology. 2015 May 27;4(10):e1029703. 基本情况
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